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Les pré-thymocytes migrent d'abord dans le thymus et entrent en contact avec les cellules thymiques épithéliales. Le récepteur des cellules T (TCR) se forme et interagit avec les molécules du CMH sur la cellule épithéliale. Les situations suivantes peuvent se produire.

Les thymocytes ne sont pas capables de lier par leur TCR les molécules du CMH de leur organisme. Cependant, cette liaison est nécessaire, à titre d'exemple, pour l'élimination des cellules infectées par un virus qui présentent des antigènes viraux sur les molécules du CMH «du soi». Si une telle cellule T incapable de lier les molécules du CMH du soi était le « partenaire » de la cellule infectée, la reconnaissance de l'antigène n'aurait pas lieu et la cellule ne pourrait donc pas être éliminée. Une telle cellule «mal programmée» est inutile pour l'organisme et donc éliminée d'emblée. Cependant, ces cellules ne sont pas tuées mais un programme suicidaire endogène, appelé « mort cellulaire programmée » ou apoptose, se déclenche qui, dans ces circonstances, ne peut être arrêté par des signaux de sauvetage.

Le résultat est différent si la cellule T est préparée à collaborer avec la molécule du CMH correcte (du soi). Le TCR peut lier les cellules épithéliales thymiques par l'intermédiaire des molécules du CMH, et la cellule T obtient des signaux qui arrêtent le programme suicidaire et assurent sa survie. La cellule continue alors sa maturation et peut enfin être relarguée dans la circulation. Cependant, la cellule doit au préalable surmonter une barrière protectrice supplémentaire : si la liaison entre le TCR et les molécules du CMH est trop forte, une reaction cytotoxique contre les propres cellules présentatrices pourrait avoir lieu. Dans ce cas, la cellule T est également supprimée.

Enfin, il peut arriver que le TCR et les molécules du CMH soient adaptés entre eux, mais que le récepteur reconnaisse un antigène du soi. Une réaction d'une telle cellule auto-immune pourrait entraîner une auto-destruction de l'organisme. Ces cellules T sont donc également rejetées. Cette élimination implique vraisemblablement que les cellules dendritiques colonisant le thymus présentent à leur surface la plupart, mais non pas la totalité, des « auto-antigènes » . Si une cellule T réagit contre ces antigènes du soi, elle ne recevra pas les signaux de survie et mourra.

Ainsi n'arrivent à maturation et ne quittent le thymus en état fonctionnel que les cellules T qui lient la molécule du CMH correcte avec une affinité intermédiaire sans qu'elles reconnaissent des auto-antigènes. Au cours de cette sélection rigoureuse, plus de 90 p. 100 des thymocytes arrivant dans l'organe périssent. Outre la sélection thymique, des mécanismes supplémentaires actifs en «périphérie» permettent la suppression des cellules autoaggressives échappant à l'élimination thymique.